”Let us take that word ”antibiotic”[…]. Let us make it into a noun.” (Waksman p.285)
Termenul „antibiotic” desemnează o categorie largă și eterogenă de substanțe, produse de microorganisme, care încetinesc sau opresc creșterea altor microorganisme. Odată intrate în uz clinic, impactul antibioticelor a fost decisiv asupra mortalității, mai mare decât al oricărei intervenții farmacologice în afară de…vaccinuri. Entuziasmul „perioadei de aur” a fost însă temperat, la doar câțiva ani de la introducerea lor în practica antiinfecțioasă, de generalizarea unui fenomen nou – rezistența la antibiotice. În primii ani de după introducerea antibioticelor în uzul clinic în prima jumătate a secolului XX, infecțiile cu stafilococi se vindecau cu penicilină. Apoi, în anii 50 au apărut deja stafilococi rezistenți, pentru care penicilina era inutilă. Este semnificativ că rezistența la antibiotice a fost anticipată de microbiologi din anii ’40 și nu a fost în nici un caz inițiată de intrarea antibioticelor în uz. Sulfamidele, prima clasă de antibiotice utilizate clinic, au fost folosite din 1937, dar bacterii care dobândeau rezistență la sulfamide au fost observate în laborator încă din 1930.
Antibioticele sunt produse de unele specii de bacterii și ciuperci microscopice, ca arme împotriva altor bacterii cu care sunt în competiție pentru hrană. Uneori adversarii dezvoltă mecanisme de rezistență moleculară, într-un gen de război chimic tăcut și universal. Sub presiunea tratamentului antibiotic generalizat în clinică, persistă doar bacteriile rezistente, sub logica oarbă dar eficientă a presiunii de selecție. Bacteriile au în general un timp de generație foarte scurt, iar în genomul bacterian mutațiile sunt fenomene frecvente. Multe mutații care confereau rezistență apăreau de novo, transformând bacterii sensibile în linii rezistente. Pe de altă parte, gama de mutații care pot da rezistență eficientă este destul de redusă, astfel că aceeași mutație poate fi descoperită independent, de mai multe linii de bacterii simultan.
Bacteriile pot explora spațiul genetic, prin mutații, doar într-o manieră limitată și relativ predictibilă; astfel, dacă am derula timpul înapoi în anii ’30 și am relua din nou, de la tabula rasa, istoria tratamentului antibiotic, am observa aproximativ aceleași evenimente moleculare de astăzi, cu aceleași tipare de rezistență ca în istoria reală și, probabil, cu aceleași tulpini rezistente cunoscute astăzi sub acronime amenințătoare ca ESBL (enterobacterii rezistente la peniciline), MRSA (stafilococ rezistent la peniciline) sau VRE (enterococ rezistent la vancomicină). Dacă genele bacteriilor ar fi comparate cu un râu care curge, acesta are, în cazul bacteriilor cel puțin, un curs relativ predeterminat în spațiul aproape infinit-dimensional al genelor, cu meandre delimitate de pereții de netrecut ai unui defileu logic.
Multe din antibiotice au ca țintă ribozomii, „fabricile” de componente moleculare ale celulei bacteriene. Un microb cu rezistență la antibiotic ar semăna cu o fabrică modificată pentru o situație de război, care trebuie să lucreze în condiții restricționate (de exemplu cu luminile stinse), menținând totuși producția la un nivel rezonabil. Viteza de multiplicare a acestor bacterii rezistente va fi evident mai mică decât a unora fără rezistență, iar într-un mediu natural (fără antibioticul din spital), specia rezistentă ar putea fi eliminată prin competiția cu specia sensibilă. Astăzi această logică funcționează doar parțial, datorită generalizării antibioterapiei în medicina umană și veterinară, practică ce elimină competiția dintre specii prin distrugerea speciei sensibile.
Rezistența la antibiotice este o problemă globală și severă, recunoscută ca atare de Organizația Mondială a Sănătății. Ca și în cazul încălzirii globale, predicțiile depind de remedii și paliative. Dacă practica actuală de prescriere a antibioticelor nu se schimbă, se preconizează că în 2050 decesele prin boli infecțioase cu tulpini rezistente la antibiotice să ajungă la 10 milioane pe an, depășind decesele prin cancer [O`Neill 2016 p.11]. S-au imaginat mai multe măsuri de prevenire a apariției rezistenței. Nu toate măsurile se referă explicit la antibiotice – de exemplu, unele se referă la prevenție, cum ar fi vaccinurile și igiena care pot preveni o parte din infecții.
Restrângerea indicațiilor de administrare a antibioticelor pare o măsură rațională. Infecțiile respiratorii virale (unde antibioticele sunt inutile și deci contraindicate) sunt asemănătoare ca simptomatologie cu infecțiile bacteriene (unde antibioticele sunt de multe ori vitale). Astfel, chiar și în țări ca SUA unde controlul utilizării antibioticelor este relativ strict, în fiecare an din cei 40 de milioane de pacienți care primesc antibiotice pentru infecții respiratorii acute, 27 de milioane au de fapt infecții virale și nu ar trebui să primească antibiotice. În realitate, problema corectării acestor indicații excesive este foarte dificilă. Cu câteva excepții, antibioticele sunt în general o clasă de substanțe cu toxicitate și efecte secundare scăzute (cel puțin față de alte clase de medicamente), iar riscul individual (pentru pacient) și riscul profesional (pentru medic) sunt ambele mici în cazul prescrierii ”în plus”. Pe de altă parte, a nu prescrie antibiotic în situații când ar fi indicat conduce la riscuri majore. Evoluția clinică a unei infecții (sepsis sau sepsis sever) nu implică aceeași stringență ca un infarct miocardic, iar antibioticele administrate în regim de urgență au un index terapeutic și o fereastră temporală mult mai îngăduitoare decât un antiaritmic. Cu toate acestea, pentru indicații severe din medicina de urgență, s-a observat o diferență de prognostic chiar pentru întârzieri de o oră în administrarea antibioticului. În medicina de ambulator reevaluarea și revizuirea diagnosticului pot întârzia tratamentul antibiotic cu un timp de ordinul zilelor, suficient pentru a transforma o infecție bacteriană comună într-o formă severă și urgentă. În acest caz clasic de conflict între beneficiul individual (success clinic) și beneficiul populațional (prevenirea rezistenței la antibiotic), presiunea asupra medicului de a prescrie antibiotice va continua atâta timp cât nu există teste de laborator care să distingă, fără ambiguitate, între infecțiile virale și cele bacteriene, iar orice etică formulată sau implicită prescrie primatul binelui individual. Eterogenitatea atât a virusurilor cât și a bacteriilor face ca aceste teste, într-o variantă universală, să fie greu de imaginat. Antibioticele vor continua probabil să fie prescrise aproximativ în același regim, în ciuda rezultatelor care demonstrează, statistic semnificativ pentru manageri dar aproape irelevant pentru clinicieni, că un sfert din antibiotice sunt prescrise inadecvat și încă un sfert sunt discutabile [Chua 2019 p.1] . Această fractură ireductibilă dintre două moduri de gândire, cel statistic și cel clinic, primul în centrul cercetării, iar celălalt în centrul practicii medicale, arată limitele unei metode de cunoaștere inaugurate în secolul XVIII, odată cu seria clinică.
Folosirea antibioticelor în doza corectă este o altă măsură de prevenire a rezistenței și doza corectă înseamnă adesea pur și simplu o doză mare. Luate în cantități prea mici, antibioticele ating concentrații slabe în lichidele biologice și permit bacteriilor să se adapteze treptat, iar în final să devină rezistente și la concentrații mari. Alexander Fleming, descoperitorul penicilinei, a descris concis acest efect în discursul de recepție a premiului Nobel (1945):
“Iată o situație ipotetică: domnul X suferă de dureri de gât. Cumpără penicilină și se tratează singur; ia o doză mică, insuficientă pentru a ucide streptococii, dar suficientă pentru a-i „educa” să reziste la penicilină. După aceea transmite involuntar infecția soției sale. Doamna X face pneumonie și este tratată și ea cu penicilină. Dar streptococii sunt acum rezistenți iar tratamentul eșuează. Doamna X moare. Cine este responsabil pentru moartea doamnei X? Domnul X, desigur, care prin tratamentul neglijent a schimbat natura microbului. Morala: dacă iei penicilină, ia multă.”
Această linie de recomandări are șanse mult mai bune de a fi acceptată pe larg. Beta lactaminele (clasă din care face parte și penicilina) atacă o țintă care există doar în bacterii (nu în celulele umane), sunt printre cele mai puțin toxice substanțe din farmacopee, și unele se pot administra în cantități de ordinul gramelor. Totuși, ca în cazul oricărei substanțe, medicii (neinfecționiști) au adesea rețineri în fața unor doze care contrariază experiența și simțul comun. La cealaltă extremă, există antibiotice toxice care pot fi folosite doar ca aplicații externe.
Descoperirea de noi antibiotice prin cercetare în industria farmaceutică este metodologic cea mai interesantă măsură propusă pentru combaterea rezistenței la antibiotice. Poate fi instructiv de comparat dezvoltarea de antibiotice noi cu alte două procese de inovație: evoluția tehnicii de calcul (ca termen de comparație în tehnologie) și apariția antibioticelor pe cale naturală, în lumea bacteriilor (ca termen de comparație biologic).
Până de curând, tehnologia procesării informației s-a conformat legii lui Moore, care prevede o creștere exponențială a resurselor de calcul de la o generație de calculatoare la următoarea, ceea ce în epoca cea mai fastă a însemnat dublarea puterii de calcul la fiecare un an și jumătate… Contrar, inovația în industria farmaceutică urmează aproximativ o „lege Moore inversă”, în care tot mai puține molecule noi sunt descoperite odată cu trecerea anilor. Faptul este surprinzător ținând cont că prin automatizare se explorează automat un număr enorm de molecule cu potențial. Oricare ar fi cauzele legii inverse, consecința este costul tot mai mare pentru descoperirea unei molecule noi cu utilitate terapeutică. Situația este și mai severă în cazul antibioticelor. Majoritatea companiilor mari au abandonat complet cercetarea în domeniul antibioticelor, optând pentru substanțe mai rentabile, utilizate în regim cronic. În cazul antibioticelor cunoscute de multă vreme, fără patent, situația este tot nerentabilă, însă din motive inverse – prețul unei cutii de antibiotic „clasic” fiind atât de scăzut încât ambalajul poate fi mai costisitor decât conținutul.
Față de procesele genetice din bacterii în stare naturală, care le-au condus la producerea și selecția antibioticelor (și a rezistenței la ele), inovația farmacologică este cum nu se poate mai diferită. Motivațiile exterioare domeniului (performanță academică, proeminență socială, extinderea cotei de piață sau altă metrică de succes economic), proeminente în sociologia cercetării științifice, sunt necunoscute în lumea extrem de complexă, dar tăcută și eficientă a bacteriilor. În plus, antibioticele pot fi considerate nu arme, ci semnale chimice, prin care un gen de superorganism format din mai multe tipuri de bacterii își reglează reciproc dimensiunea relativă a populațiilor, cel puțin antibioticele bacteriostatice, care nu ucid, ci doar încetinesc creșterea microbilor din alte specii. La limită, nu este deloc clar ce s-ar întâmpla dacă toate speciile de bacterii și fungi producătoare de antibiotice ar înceta brusc să mai producă. Un scenariu catastrofal, cu extincții în masă nu este exclus. Paradigma adversarială a cercetării și practicii, evidentă din sintagme ca „război cu microbii”, „invazie bacteriană” până la modele din teoria jocurilor, s-ar putea să nu fie singurul model posibil, și se poate ca cercetarea să-și fi autolimitat câmpul, atribuind arbitrar modele și motivații umane unui tip de viață extraumană.
În stare naturală bacteriile produc antibiotic doar în doze mici, fiind limitate de resurse și metabolism. Antibioticul produs difuzează în mediul din jurul bacteriilor doar pe o distanță mică. Acest efect de localizare conduce la structuri spațiale complexe ale coloniilor microbiene, unde fiecare specie ocupă o nișă sau strat, într-un micromediu unde nu se poate vorbi de concentrații omogene. Situația antibioticelor în clinică este complet diferită. Antibioticele se pot da în doze mari, care realizează concentrații ridicate și relativ egale pe domenii spațiale largi ale corpului (astfel încât se poate defini, în farmacocinetică, o concentrație a antibioticului în sânge sau în țesuturi). Se obține eradicarea eficientă și omogenă a speciilor sensibile, patogene sau nu. Prin tratamentul cu antibiotice se ajunge la o abolire a complexității structurale spațiale, mai întâi conceptuală și apoi concretă. Spațiul real al complexului corp-microorganisme este abstractizat și apoi comprimat cartezian în sistemul de axe concentrație-timp. Indiscutabil utilă clinic, antibioterapia conduce totuși o situație fără precedent în istoria fără documente a „războiului” antibiotic dintre specii.
Era de așteptat ca replica microecosistemelor să fie pe măsură. Orice organism transmite informație genetică pe verticală, de la predecesori la descendenți, ceea ce face posibile studiile de filogenie. În plus față de transmiterea genetică pe verticală, bacteriile transmit gene și orizontal, între doi indivizi din aceeași generație. Fluxul genetic orizontal este comparabil cantitativ cu cel vertical, astfel că fiecare bacterie are în antecedență nu un „arbore de strămoși”, ci o „rețea de strămoși”. Situația, desprinsă parcă dintr-un scenariu science fiction, nu are analog la alte organisme. Printre genele transmise orizontal se numără și genele de rezistență la antibiotice, încât două bacterii, fiecare rezistentă la câte un antibiotic, pot genera o tulpină rezistentă la ambele antibiotice, fără mutații suplimentare. La scara unui ecosistem, șocul antibioterapiei este absorbit de plasticitatea enormă a rețelei de bacterii. Rămâne de văzut dacă situația va evolua spre un nou „ev mediu” infecționist, în care majoritatea speciilor patogene ar deveni rezistente, iar antibioticele ar ajunge inutile.
Un studiu important [Klein PNAS 2018] a remarcat o creștere a consumului mondial de antibiotice cu 65% între 2000 și 2015. Ținând cont că în același timp a crescut și populația, consumul pe cap de locuitor a urcat doar cu 40%. Într-un grafic al clasamentului care sortează țările după consumul pe cap de locuitor, ierarhiile previzibile se răstoarnă (pe primul loc este Turcia), iar harta lumii se rearanjează în vecinătăți improbabile: Elveția lângă India, Croația și Taiwan, Liban și Australia. Maniera de prescrierea a antibioticelor pare extrem de condiționată de cultura locală.
Studiul lui Klein și un articol-răspuns [Abat] subîntinde un spectru de poziții ambivalente față de utilizarea antibioticelor de către țările în curs de dezvoltare, reflectând un conflict (doar subtextual) între un principiu al echității și o îngrijorare biologică. Pe de o parte, ar fi evident rezonabil ca rata consumului de antibiotice (cantitate pe mia de locuitori) să tindă spre egalitate, indiferent de țară. Pe de altă parte, probabilitatea de apariție a tulpinilor bacteriene multirezistente depinde nu de cantitatea raportată la mia de locuitori, ci de cantitatea absolută consumată. Dacă India și China ar atinge rata de consum a Franței, s-ar putea transforma în surse majore de rezistență la antibiotice (spre deosebire de Franța), doar din cauza taliei lor. Transporturile și emigrația ar exporta problema, cu potențialul de a conduce la temuta „eră post-antibiotice”. Așadar, o contradicție între două metrici ale consumului (cantitate absolută, respectiv cantitate împărțită la dimensiunea populației), două deziderate (presiunea biologică și idealul umanitar al echității).
Un alt fapt remarcabil este că din punctul de vedere al antibioticelor sistemul ajunge închis. Imediat după introducerea antibioterapiei în practica medicinei umane, populația mică de beneficiari (față de populația globală), crea iluzia sustenabilității pe termen lung. Chiar rezistența la antibiotice părea surmontabilă, atâta timp cât se putea încă presupune, drept cadru teoretic, oceanul aproape infinit, așadar deschis, al unui ecosistem uman/bacterian. Iluziile s-au evaporat odată cu extinderea antibioterapiei în toată lumea, cu rate încă variabile, dar absolut comparabile de la țară la țară. Spațiul deschis al ecosistemului, cu posibilitățile sale de manevră farmacologică și, mai ales, cu orizontul său de speranță, a fost înlocuit de un bioreactor de dimensiuni enorme, dar totuși finite, cunoscute și imposibil de ignorat.
Sloganul unei megacorporații recomanda „soluții pentru o planetă mică”. Recuperarea la propriu a orizontului de soluții, eventual în alte dimensiuni decât cele spațiale, fără recurs la aproximații invalide sau invalidante, este partea cea mai importantă a oricărei strategii, pre- sau post-antibiotice, în special pe o planetă mică.
Referințe
- Waksman, Selman A. “History of the Word ‘Antibiotic’**.” Journal of the History of Medicine and Allied Sciences XXVIII, no. 3 (July 1, 1973): 284–86. https://doi.org/10.1093/jhmas/XXVIII.3.284.
- Fleming, Alexander. “Penicillin – Sir Alexander Fleming Nobel Lecture,” December 11, 1945. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1945/fleming/lecture.
- Jim O’Neill (chair), ”The review on antimicrobial resistance – tackling drug-resistant infections globally: final report and recommendations”, May 2016. https://amr-review.org/sites/default/files/160525_Final%20paper_with%20cover.pdf.
- Klein, Eili Y., Thomas P. Van Boeckel, Elena M. Martinez, Suraj Pant, Sumanth Gandra, Simon A. Levin, Herman Goossens, and Ramanan Laxminarayan. “Global Increase and Geographic Convergence in Antibiotic Consumption between 2000 and 2015.” Proceedings of the National Academy of Sciences 115, no. 15 (April 10, 2018): E3463–70. https://doi.org/10.1073/pnas.1717295115.
- Abat, Cédric, Philippe Gautret, and Didier Raoult. “Benefits of Antibiotics Burden in Low-Income Countries.” Proceedings of the National Academy of Sciences 115, no. 35 (August 28, 2018): E8109–10. https://doi.org/10.1073/pnas.1809354115.
- Chua, Kao-Ping, Michael A. Fischer, and Jeffrey A. Linder. “Appropriateness of Outpatient Antibiotic Prescribing among Privately Insured US Patients: ICD-10-CM Based Cross Sectional Study.” BMJ 364 (January 16, 2019): k5092. https://doi.org/10.1136/bmj.k5092.
